医疗器械临床试验方案设计要点

《医疗器械临床试验质量管理规范》对临床试验的定义：在符合条件的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械（含体外诊断试剂）在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认的过程。这里划重点关键词：符合条件的机构、拟申请注册、正常使用条件、安全性有效性确认！！！

●非正常使用条件（超适用范围）

●在非机构开展

●上市后临床研究

●不以注册为目的研究，如探索性研究、FIH研究

如何保证临床试验提供的证据结论足够证明产品的有效性和安全性，从而支持产品的注册审评？

如图，在整个临床试验周期中，各个阶段的工作都是围绕方案展开和管理的，方案是临床试验的前提和基础。临床试验方案的定义是：说明医疗器械临床试验目的、设计、方法学和组织实施等的文件。

那临床试验方案要包含哪些内容呢？2022年GCP法规目录包含十八大条，涵盖了：产品基本信息、临床试验基本信息、试验目的、风险受益分析、试验设计要素、试验设计的合理性论证、统计学考虑、实施方式（方法、内容、步骤）、临床试验终点、数据管理、对临床试验方案修正的规定、不良事件和器械缺陷定义和报告的规定、伦理学考虑等内容。具体如下图：

方案设计要点概括说来，就是抓住如下图PICOS的原则。

P（patient, population）和 I (Intervention)
基于：产品本身的适用范围禁忌症，使用方法，疗程等确定。可解读相关文件：《产品说明书》、《技术要求》、其他临床前研究资料（如动物实验）、预试验等。C（Control）、O(Outcome)和S(Study design)三个方面需要基于：同类产品/疗法的情况。包括：上市情况、法规、研究情况等确定。下文我们主要针对O(Outcome)和S(Study design)两个比较广泛的概念进行梳理说明

我们看下前四种最常用的设计类型：

评价指标是反映器械作用于受试对象而产生的各种效应；

根据指标特征分类：

●定量指标（连续变量，如血糖值、血压值）；

●定性指标（有效/无效；阴性/阳性），一般称为二分类；

●等级指标（如优、良、中、差）等。

根据在方案评价中的作用及来源又可分：主要评价指标、次要评价指标、复合指标、替代指标等。

1.主要评价指标

基本属性：客观、可量化、重复性高。

其他属性：一般情况具有唯一性。

制定依据：专业领域普遍认可。

作用：样本量估算、临床试验结论的论证。

举个例子：

《软性亲水接触镜矫正屈光不正合并散光患者视力的前瞻性、随机对照多中心临床试验》主要指标：戴镜一周的有效率（矫正视力≥5.0）。

2.次要评价指标

次要评价指标与试验目的相关的辅助性指标，具有相对重要性。

来源/依据：〈secondary〉indicator(s) used for assessing the secondary hypotheses of a clinical investigation,ISO 14155-2020

与试验目的相关的辅助性指标，具有相对重要性。

属性：辅助性指标、支持性指标，相对重要性。

依据：与评价的器械，具有一定相关性。

次要指标不宜过多，足以达到试验目的即可。

3.复合指标

单一指标不足以作为主要指标，采用复合指标。

属性：同主要指标相同，客观、可量化、重复性高。

其他属性：一般情况具有唯一性。

制定依据：专业领域普遍认可。

作用：样本量估算、临床试验结论的论证。

举个例子：

《血液透析浓缩物用于肾衰患者的安全性和有效性临床试验》主要评价指标：透析达标率。透析达标率为透析后电解质成分（K⁺、Na⁺、Ca²⁺、Cl^－、CO₂CP）均达到预期设定的值。

4.替代指标

评价临床获益不可行时，可采用替代指标进行间接观察。

需要考虑替代指标以下方面：

●与临床结果的相关性；

●流行病学证据充分；

●影响程度应与试验吻合。

举个例子：对于肿瘤药物较为常用，常用PFS代替OS作为主要评价指标。因为对于肿瘤药物临床试验，其有意义的终点是患者的总生存周期（OS），但往往观察周期较长，导致上市时间延长。FDA在2018年指南部分临床试验可采用无进展生存期（PFS）代替总生存期，作为主要指标。

5.主观指标的第三方评价

评价“主观指标”，无客观指标时，考虑采用第三方评价/盲法评价。

需要考虑主观评价指标的第三方评价以下方面：

●明确独立评价的定义、方法和执行SOP。

●多为图像评价，照片评价。